药品注册管理法和生产管理办法对药企有何利好？风险如何抵御

2019年药品管理法发布，2020年《药品注册管理办法》与《药品生产监督管理办法》发布，可视为对药品管理法的补充且药品管理法的相关法规即将进入执行阶段。

此次，这两部法规的变化主要有以下方面的内容：

1、药品上市许可持有人的权利和责任进一步明确与细化。药品全生命周期管理的过程管理所涉及的质量管理体系、追溯体系等“底线”要求成为药品上市许可持有人的门槛。允许药品上市许可持有人变更，并且药品上市许可持有人只能由一家企业担当等更是将药品上市许可持有人的责任人“钉死”，方便监管部门监管。

2、药品注册的整个流程的变化，包括但不限于药品分类的改变‘流程的加快、原辅包的审批流程的变更等，例如加快流程的有临床必需且疗效明确的新药，以及非处方药、儿童用药。

3、取消GMP认证后，进入药品生产的GMP动态管理，风险管理体系将要全面引进药品生产管理体系。令人遗憾的是《药品注册管理办法》与《药品生产监督管理办法》仍有个别执行细节没有公布，例如药品注册分类基本明确，但是相关药品所配套的注册分类及申报资料要求并没有一并发布，短期内还是要沿用过往的标准。(4月30日，国家药监局综合司开始公开针对《化学药品注册分类及申报资料要求》以及《中药注册管理专门规定》等多个文件征求意见)《药品注册管理办法》与《药品生产监督管理办法》的影响主要是药品制造的上游企业原辅包的生产企业和研发机构，下游的药品营销公司以及药品制造业。

01.原料药

利好政策：仿制药原料药可以单独申请。

政策风险：已上市药品关联审评的原料药一旦得以批准，不得转委托生产。原料药没有生产批文。

业界应对：新药研发企业未必拥有符合GMP要求的原料药生产基地，新药研发企业将原料药外包会是大概率事件。这意味着新药研发企业需要评估新药上市后的产能需求，这需要依托新药在临床上的剂量设计试验结果才能评估。新药研发企业根据产能需求寻找合适的原料药合作方。

鉴于新药上市后的销售业绩的不确定性，新药研发企业可能会需要寻找拥有公斤级到吨级各层级的生产企业。近年来原料药的生产受制于环评、园区关闭等各种不可控的政策因素，为了规避供货不足风险，新药研发企业可选择多家生产企业签订联合开发协议，但这样可能会面临技术外流的风险。

由此可见，对于新药研发企业而言，原料药的供应有保障的且风险较小是国内原料制剂一体化。然而新药研发企业通常体量较小，项目风险较高，不可能成立原料药的生产基地。政策倒逼下，要么新药研发企业将项目技术转让方式卖给国内较成熟的原料制剂一体化的集团型企业，要么新药研发企业与不同的原料药生产企业共同成立公司且该公司作为上市许可持有人，新药研发企业通过股份获得相对应的知识产权的报酬。

仿制药原料药可以单独申请。鉴于原料药一旦与制剂企业关联获批备案就不得转委托生产，原料药年消耗量较大的仿制药制剂企业会倾向于和生产产能能满足大批量生产且价格实惠的规模型企业合作。大批量的原料药会逐步被规模型企业所瓜分。大批量的原料药对应的制剂产品往往会是带量采购的对象，利润基本受限于竞争格局，虽然带量采购的规则已经变为多家中标，但是只要利润足够吸引企业参与竞争，价格战依然还是会持续。

高附加值的具备技术壁垒但年需求规模较少的“小而美”原料药会是国内仿制药企业想要攻克的目标。通常这类国内稀缺的原料都对合成反应环境有特殊需求，诸如超低温、加氢反应、过反应柱等，企业需要对现有的生产环境进行改造并需要对固定资产和技术进行投资，这个投入最低百万级别最高可上千万级别。GMP生产环境下完成工艺路线的打通往往需要1年半甚至更长。投入金额大、耗时长的情况下还要面临投资期间会否有更新更好的产品上市、原料药生产能否找到制剂厂家销售客户关联等未知因素，这又反过来打击了国内原料药企业开发此类高风险的原料药的积极性。

制剂厂家可能更倾向于寻找有备案成功记录且无排他协议的原料药厂家合作，即赢者恒赢。如果仿制药原料厂家所选择合作的制剂厂家因为其制剂因素不能获批，原料药厂家的CDE登记网站就没有已上市的厂家关联备案的成功记录，就会落后于竞争对手。制剂企业为了通过率高，制剂申报期间非常有可能选择进口原料药。国产原料药想要获得订单，需要质量能与进口原料药一致，还要成本比进口原料药低。在上述的背景下，原料制剂一体化的企业通过先外购进口原料获得制剂批文，然后再寻求原料药的技术转让或自主研发原料药是可控性较大且成功率较高的路径。

在关联审评制度下，已经明确分工的原料药厂家怎样和制剂企业强强联合才有望在与原料制剂一体化的企业竞争，实质上是一个博弈的难题。

值得注意的是，竞争较少的原料药产品，常常出现关键中间体被竞争对手所垄断的境况，寻找关键中间体合成的客户也是项目能否成功的关键风险点。

鉴于上述分析，原料制剂一体化企业在仿制药竞争中优势明显。若未来几年国家对于原料药的环保、安全保障究竟何去何从有更明确的可执行标准，仿制药制剂企业往上游并购原料药生产厂家甚至关键中间体厂家，或自建厂房应对竞争格局是大趋势。

02.辅料包材

政策风险：关联审评，药品上市许可持有人必需要对辅料包材进行合规审查。明确原辅包关联审评后，其供应商、生产企业应当纳入省药监局的监督检查范围，必要时开展延伸检查。

业界应对：关联审评启动后，辅料和包材在整个药品注册、生产管理的地位得到提升，成为目前阻碍国内企业启动一致性评价的拦路虎。

特别对于特殊制剂，往往CDE指导文件都会要求和原研辅料成分和含量一致。特殊制剂所需要的辅料和包材，如果出现个别特殊的辅料采购不了，制剂企业就难以仿制。

辅料和包材出现难以采购的因素主要有：辅料和包材厂商只独家供应原研企业;辅料用量占比不高，辅料厂商拒绝递交申报资料备案;辅料找不到符合药用标准的供应商。

药品上市许可持有人不一定能承担所有辅料和包材的审计工作，预计第三方的辅料和包材审计服务会兴起。

国内企业若想要摆脱进口辅料的依赖，可能需要依托行业协会调研确定一批国内需求大但是被进口企业垄断的辅料，引进进口辅料技术或集中科研机构和国内生产厂家自主研发关键辅料。器械组合的特殊制剂的包材具备较高的技术含量，并不是药品生产企业所擅长的部分，短期内器械组合的特殊制剂国内技术突破仍然较难，例如哮喘用的吸入剂、预充针。

03.研发机构

利好政策：药品上市许可持有人、鼓励创新、加快审评审批。

政策风险：药品上市许可持有人只能一家企业持有，药品上市许可持有人必需具整套药品质量体系，药品上市放行需要药品上市许可持有人负责，药品委托营销与委托生产不能为同一家公司。

业界应对：制药企业想要往前端产业发展，研发机构大多数都往制药行业即其后端产业发展。MAH之后，普通固体车间这类产能过剩的生产基地需要吸引研发机构的项目MAH才能延续生命力。鉴于药品上市许可持有人必需具整套药品质量体系，对药品生产基地进行管理输出，药品研发机构未必能够具备这样的积累底蕴。年度报告、药品可追溯系统等管理要求增加了药品研发机构的管理成本。

研发机构的趋势是拓展下游，自行建立药品生产基地，打造自己的质量体系;或与生产线匹配的制药企业共同成立公司，以合作公司作为药品上市许可持有人。

研发机构只要掌握了可以产业化的技术，通常募集资金的难度相对不大，只是固定资产投资如果是重复建设普通固体车间这类重资本，预计就算是产业投资者，吸引度也有限。研发机构属于轻资产，MAH制度下成为上市许可持有人并不一定具备赔偿能力，目前国内也没有配套的保险机制。短期内预计研发机构批准为药品上市许可持有人难度会较大。

鉴于目前在研的项目国内研发机构都扎堆在同质化严重的新药，新冠期间除了要面临募资难度较大，还面临临床试验不能如期开展、研发周期延迟的风险。新药上市后也会面临医保谈判等政策风险。新药研发机构未必能够坚持到药品上市就会将项目转让。

仿制药方面，仿制药带量采购的最终中标价格下降幅度太大导致了整个业界对仿制药的投资热情下降。新冠背景下，仿制药企业也不能启动生物等效性研究，仿制药短期内的项目申报会进入低谷。长期来看，业界会青睐于具备原料、制剂、生物等效性研究都具备门槛的仿制药，也就是说能够打通仿制药研发一条龙服务的CRO公司更具备竞争力。国内目前有成功案例的CRO公司不多，通常都有海归科学家的背景。

04.制剂生产企业

利好政策：药品上市许可持有人、上市前GMP符合性检查与注册现场核查将进行有机衔接。

政策风险：动态GMP管理、委托生产跨省管理标准不一。

药品上市许可持有人制度下，药品的生产厂证分离，明确了药品质量与风险责任主体。

MAH制度其中一个制度优势是跨区域持证，这意味着全国各省级监管的管理标准统一，而且执行的力度也要统一。即使在MAH制度试点阶段，也很少跨区域委托的案例。全国放开后，如何变更药品上市许可持有人，跨区域委托生产应该如何管理，上述事项都需要有实际案例实施后才能真正明白整个流程。

GMP取消以后，药品监督检查工作主要包括许可检查、常规检查和有因检查。日常的监督检查基于风险确定检查频率。确立检查后还引入告诫信制度作为监管新措施。药品存在质量问题或者其他安全隐患的，发告诫信，还要依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施，药品上市许可持有人应当依法召回药品。取消了单次的GMP管理改为动态GMP管理，这要求制剂生产企业在整个生产过程中都要时刻保持合规。

如上文所提到的，国内的普通固体制剂的生产线已经饱和，国内中小企业中长期的目标是如何接到药品MAH的委托生产订单，以维持生存。

05.药品

生物制品和中药的新分类注册对应的注册申报资料目前仍等待正式稿发布。

生物制品作为目前最热的方向，业界关注的点包括了，单抗类的生物类似药的审评要求有无可能降低;治疗性疫苗的注册标准;一些新的治疗方法如CART的注册标准。

中药方面，经典古方的产品研究进度以及注册申报的标准，中药新药的研究方法都是业界所关注的。特别是新冠疫情的中药新适应症获批，以及真实世界研究可以应用于注册，都是中药企业发展的新机遇。

化学药方面，OTC药品究竟能否规避临床，OTC药品如何简约申报，暂时没有相关指导文件。哪些药品可以豁免临床有条件上市，哪些药品是采用境外临床数据上市等信息公开有限。新三类仿制药究竟要不要做验证性临床研究?国内独有剂型规格的产品不启动一致性评价是不是可以继续再注册个二十年享受独家产品待遇?个别改良型新药是不是可以和505(b)(2)挂钩，立题依据的临床优效是不是可以适当降低条件都是业界期望能看到但注册法规没有明确的。

06.小结

《药品注册管理办法》与《药品生产监督管理办法》为国内药品研发、生产企业树立了一个新的门槛高度，这意味着新的行业洗牌正式开始。随着医保支付成为最大支付方管理药品采购，综合新的注册生产正常，企业谁拥有药品“质优”(高质量体系)且“价廉”(成本有竞争力的技术)谁就可以在竞争中获胜。